معرفی کیس بالینی مشاوره ژنتیک

جابجایی دوطرفه و ناهنجاری ساختاری کروموزومی

مورد 1

یک زن سالم 39 ساله با دلیل سن بالا آمنیوسنتز انجام داده است. شوهرش نیز 39 ساله و سالم است. این زن و شوهر سه سقط زودهنگام داشته اند که در مورد آنها اطلاعاتی نسبت به وضعیت کروموزومی جنین ها وجود ندارد. کاریوتایپ متافازی آمنیوسیت ها نشان دهنده یک جابجایی “ظاهرا متوازن-apparently balanced” بین بخشی از بازوی کوتاه کروموزوم 3 و بازوی بلند کروموزوم 7 می باشد (46,XY,t(3;7)(p13.1;q31.2)). بررسی های سونوگرافی در زمان آمنیوسنتز جنینی با آناتومی نرمال را نشان داده است. در تاریخچه خانوادگی بیمار و شوهرش هیچ مورد خاصی به علت نقایص حین تولد، عقب ماندگی ذهنی، بیماری های ژنتیکی کلاسیک، مرده زائی یا سقط وجود ندارد.

توضیح کیس بالینی با دید مشاوره ژنتیک

بازآرائی های متوازن کروموزمی در درصد کمی از افراد نرمال از نظر فنوتیپ که چندین سقط را تجربه می کنند مشاهده می شود. زمانی که یک خانم دو یا سه سقط داشته باشد انجام بررسی کروموزمی برای خودش و همسرش باید انجام شود.

جابجایی کروموزومی یافت شده در سلول های مایع آمنیوتیک باعث افزایش نگرانی ها در مورد آسیب جنینی می شود زیرا ممکن است یک یا هر دو محل شکست می تواند باعث شکسته شدن ژن هایی بشود که این ها از نظر عملکردی مهم می باشند که در محل های نزدیک به محل شکستگی وجود دارند.  به علاوه ممکن است با وجود اینکه بررسی ها نشان دهنده جابجایی متوازن بوده است اما در محل های شکست کم یا اضافه شدن میزانی از ماده ژنتیکی انجام شده باشد ولی این میزان به علت کم بودن توسط میکروسکوپ های نوری قابل شناسایی نباشد و به همین علت ممکن است یک بازآرایی کروموزومی “ظاهرا متوازن” (به صورت جابجایی یا وارونگی) در واقع با حذف یا مضاعف شدگی میزانی از ماده ژنتیکی همراه باشد که برای ما قابل تشخیص نبوده است به همین علت این بازآرایی کروموزومی به صورت متوازن گزارش شده است. در واقع بازآرائی های کروموزومی مشخصا متوازن بیش از حد در افراد دچار ناتوانی ذهنی یا نقایص حین تولد وجود دارند که این نشان دهنده محدودیت بررسی های معمول کروموزومی است که توسط میکروسکوپ های نوری انجام می شود.

یک بازآرائیی مشخصا متوازن قبل از تولد ممکن است به صورت یک رخداد جدید (denovo) در اسپرم یا تخمک ایجاد شود یا اینکه از طریق مادر یا پدر که خود نیز حامل چنین بازآرائی در سلول های سوماتیک و بافت جنسی خود هستند به فرزندشان به ارث برسد. ریسک اثرات نامطلوب بر روی تکامل جنینی می تواند به این بستگی داشته باشد که  این جابجایی در یکی از والدین وجود دارد یا خیر. بنابراین، مرحله بعد گرفتن کاریوتایپ خون محیطی از هر پدر و مادر می باشد.

سناریوی اول: کاریوتایپ خون محیطی پدر همانند جنین می باشد(46,XY,t(3;7)(p13.1;q31.2)).

بازآرایی کروموزومی شامل دو شکست کروموزومی با خطر قابل ملاحضه ای از نظر نواقص مادرزادی همراه نخواهد بود. در این سناریو ما بازآرائی جنین را در پدر 39 ساله اش که وضعیت سلامت نرمالی دارد مشاهده کرده ایم. این مشاهده باعث ایجاد اطمینان از این می شود که این جابجایی احتمالا باعث شکست و تخریب ژن مهمی که اثر بالینی مهمی باشد نمی شود و یا اینکه باعث حذف یا اضافه شدن ماده ژنتیکی مهمی نشده است.

هر چند در این حالت می توانیم اطمینان داشته باشیم که جنین با احتمال کمی در معرض خطرات بالینی به علت این جابجایی می باشد، اما باید در نظر داشت که شرایطی وجود دارد که در آن دو عضو از یک خانواده با وجود داشتن یک بازآرائی “ظاهرا متوازن” یکسان اما فنوتیپ های متفاوتی دارند(یعنی با وجود احتمال کم اما ممکن است همین جنین با وجود اینکه پدرش دارای بازآرائی یکسانی می باشد و بیمار نیست خود این بازآرائی را به ارث ببرد ولی بیمار شود). این مهم است که بدانیم این احتمال کم وجود دارد و دلایل آن چه مواردی می تواند باشد.

چند دلیل متفاوت وجود دارد که می تواند توضیح دهنده این باشد که چرا دو فرد در یک خانواده با وجود اینکه یک بازآرائی ظاهرا متوازن یکسانی را دارند اما فنوتیپ های متفاوتی دارند.

• فنوتیپ های متفاوت می تواند نشان دهنده تفاوت های جزئی در جابجایی ها باشد (یعنی حذف یا مضاعف شدگی) که در حین میوز ایجاد شده اند اما توسط روش های عادی سیتوژنتیک قابل شناسایی نباشند.
• جابجایی ممکن است یک ژن مغلوب را در پدر یا مادر تخریب کرده باشد که عملکرد آن توسط یک ژن نرمال که بر روی کروموزومی هولوگش وجو دارد جبران شده باشد. برای مثال در مورد این بیمار یکی از شکست هایی که در پدر وجود دارد ممکن است بر روی لوکوس سیستیک فایبروزیس روی کروموزوم 7(ژن CFTR) قرار گرفته باشد. اگر این مورد وجود داشته باشد، پدر به علت اینکه یک ژن سالم بر روی یک کرومووزم دیگر خود دارد به سیستیک فایبروزیس مبتلا نخواهد شد با این وجود جنین یکی از کرومووزم های هومولوگ را از مادر خود به ارث می برد و یکی را از پدر. ژن موجود بر روی کروموزوم 7 پدری خود دارای شکست است اگر ژن موجود بر روی کروموزوم هومولوگ که از مادر به جنین به ارث رسیده باشد نیز حاوی یک جهش باشد، جنین پس از تولد بیماری سیستیک فایبروزیس را خواهد داشت زیرا هر دو ژن او دچار نقص می باشد، اما با وجود اینکه پدرش همان جابجایی را داشته است ولی یکی از ژن هایش سالم بوده است این بیماری در پدر وجود نداشته است.
• پدر فقط 39 ساله است. اگر ژن هایی به علت جابجایی بر روی کروموزوم های پدری دچار شکست شده باشند که باعث ایجاد بیماری های ژنتیکی در سنین بالاتر می شوند، در این حالت با اینکه پدر سالم است اما در آینده می تواند به چنین بیماری هایی مبتلا شود، و جنین هم که همین جابجایی را از پدر به ارث برده است می تواند در آینده به همان بیماری مبتلا شود.
• سایر فاکتورهای ژنتیکی و اپی ژنتیکی ممکن است بر روی ژن دچار اختلال شده توسط جابجایی اثر گذار باشند، برای مثال ممکن است این ژن تحت تاثیر نقش گذاری-imprinting باشد.

در این مورد خاص در صورت تمایل والدین می توان برای جهش های ژن CFTR بررسی هایی را از طریق توالی یابی والدین و نمونه های به دست آمده از مایع آمنیوتیک انجام داد.

همچنین می توان در چنین موارد از روش array CGH برای بررسی حذف و مضاعف شدگی کروموزومی که قابل تشخیص توسط روش های مرسوم سیتوژنتیک نیستند استفاده کرد. تفسیر نتایج array CGH می تواند به علت یافتن واریانت های DNA با اهمیت بالینی ناشناخته مشکل باشد.

در این مورد یافتن جابجایی در پدر می تواند مشکلاتی را برای بارداری های بعدی نیز ایجاد کند. این پدر می تواند اسپرم هایی با میزان نرمال، متوازن و غیر متوازن ماده ژنتیکی ایجاد کند که این حالت ها بستگی به نوع جداشدن کروموزومی حین میوز دارد. بنابراین این زوج ممکن است با ریسک افزایش یافته اختلالات باروری به علت جابجایی های کروزومی روبرو باشند.

مشکلات باروری که ممکن است زمانی که یک والد بازآرائی های متوازن کروموزمی داشته باشد ایجاد شوند شامل مشکل باروری، سقط مکرر به علت حاملگی هایی که جنین حامل بازآرائی های نامتوازن می باشد(که این بازآرائی های نامتوازن نتیجه بازآرائی متوازنی هستند که در پدر رخ داده است)، و افزایش ریسک دایزومی تک والدی.

در این موارد شانس ایجاد یک جنین که تا اواخر بارداری یا حتی بعد از تولد بتواند زنده بماند و حامل بازآرائی نامتوازن باشد نیز افزایش می یابد. پیش بینی ها در مورد ناباروری و حاملگی های زیستا غیر متوازن به اندازهء محصولات نامتوازن جابجایی و تاریخچه حاملگی خانوادگی بستگی دارد. شناسایی جابجایی ها در سایر افراد خانواده و سابقه بارداری آن هاممکن است برای انجام پیش بینی ها کمک کننده باشد. به علاوه، ممکن است “اثرات بین کروموزومی-interchromosomal effects” جابجایی در حین میوز وجود داشته باشد که در آن جابجایی با جفت شدن صحیح سار کروموزوم ها تداخل ایجاد کند و همین تداخل باعث افزایش ریسک آنیوپلوئیدی بشود.

تشخیص پیش از تولد از طریق نمونه گیری پرزهای کوریونی یا آمنیوسنتز می تواند برای بررسی خطر وجود جنینی با جابجایی متوازن یا آنیوپلوئیدی انجام شود. تشخیص ژنتیکی قبل از لانه گزینی نیز می تواند برای شناسایی جنین های با جابجایی نامتوازن و فقط انتقال دادن جنین هایی با کروموزوم های نرمال یا جابجایی متوازن به داخل رحم مورد استفاده قرار گیرد.

جابجایی موجود در پدر ممکن است در یکی از والدینش وجود داشته باشد یا اینکه به صورت جهش جدید در اسپرم یا تخمکی که این فرد از آن به وجود آمده است رخ داده باشد. اگر یکی از والدینش نیز حامل این جابجایی بوده باشند، خواهر و برادرهای او نیز شانس زیادی برای داشتن این جابجایی را دارند، این اطلاعات می تواند برای آن ها مفید باشند تا برای مشکلات باروری یا احتمال به دنیا آوردن فرزند بیمار تحت مشاوره ژنتیک قرار گیرند.

سناریوی دوم: کاریوتایپ هر دو والد نرمال بوده و مادر اذعان دارد توسط همسر خود حامله شده است.

بررسی کلی سایر حاملگی هایی که در آن ها جنین حامل بازآرائی های ظاهرا متوازن  بوده اند نشان داده است که خطر نواقص مادرزادی شاخص در بچه های حاصل از این حاملگی ها به میزان 2 تا 3 برابر نسبت به خطر زمینه ای جامعه می باشد ( خطر زمینه ای کلی جامعه برای نواقص مادرزادی به میزان 3% می باشد، پس برای این کودکان که حامل بازآرائی های ظاهرا متوازن هستند برابر با 6 تا 9 درصد می باشد). احتمالا این خطر افزایش یافته به علت بازآرایی های نامتوازن کروموزومی یا شکست های ژنی است که نمی توان آن ها را توسط روش های آنالیز کروموزومی مرسوم مشخص ساخت. اما در بین چنین کودکانی که حامل نواقص مادرزادی بوده اند هیچ گونه الگوی خاصی در مورد نقص حاصل شده وجود نداشته است. خطر مشکلات یادگیری/رفتاری در این موارد مورد بررسی قرار نگرفته است زیرا این بررسی ها احتیاج به پایش های طولانی مدت این کودکان داشته اند. به نظر می رسد به علت اینکه نواقص ساختاری حین تولد افزایش داشته است، اختلالات تکامل عصبی نیز احتمالا افزایش دارد.

انجام Array CGH بر روی DNA جنین (به دست آمده از کشت های آمنیوسیت های یا پرزهای کوریونی) می تواند برای بررسی برخی از حذف ها و مضاعف شدگی های ماده ژنتیکی که اندازه آن ها کمتر از میزان قابل تشخیص توسط روش های معمولی بررسی کروموزومی می باشد، کمک کننده باشد. به این دلیل که یافتن واریانت DNA با اثرات نامشخص می تواند چالش برانگیز باشد پس Array CGH بر روی DNA والدین می تواند لازم باشد.

بررسی های دقیق سونوگرافی و اکوکاردیوگرافی باید برای پایش ناهنجاری های آناتومیک جنینی انجام شود. تخمین زده شده است که تقریبا یک سوم از نواقص ایجاد شونده در جنین ها به علت بازآرائی های جدید در جنین ها می توانند توسط سونوگرافی شناسایی شوند.