یکی از مراحل مهم در رشد و تمایز جنسی انسان، فرآیند تعیین جنسیت است. این فرآیند به طور عمده توسط ژن SRY کنترل می شود. ژن SRY (Sex-determining Region Y) که روی کروموزوم Y قرار دارد، عامل آغازگر مسیر تمایز به جنس نر است. این مقاله به بررسی ساختار ژن SRY، عملکرد آن، جهش ها و پیامد های بالینی و … می پردازیم.
ساختار و عملکرد ژن SRY
ژن SRY (Sex-determining Region Y) در انسان برای اولین بار در سال 1990 توسط سینکلر و همکارانش شناسایی شد. آن ها با بررسی توالی های محافظت شده در DNA کروموزوم Y از چهار بیمار مرد XX، موفق به کشف این ژن شدند. این کشف نشان داد که SRY عامل تعیین کننده جنسیت مردانه است. این ژن یک فاکتور رونویسی است که دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام ” پروتئین منطقه تعیین کننده جنسیت Y” فراهم می کند. این پروتئین در توسعه ویژگی های جنسی مردانه نقش دارد. از طرفی این ژن قادر به اتصال به DNA و ایجاد خمیدگی در آن است که این ویژگی به پروتئین اجازه می‌دهد تا ژن‌های پایین‌دستی مانند SOX9 را فعال کند. SOX9 سپس تکثیر و تمایز سلول‌های سرتولی را آغاز می‌کند، سلول‌هایی که مسئول تشکیل بیضه‌ها هستند.بیضه ها سپس هورمون هایی مانند تستوسترون تولید می کنند که منجر به توسعه ویژگی های جنسی مردانه می شود.
انواع جهش‌ها و حذف‌ها در ژن SRY
جهش‌ها در ژن SRY می‌توانند عملکرد آن را مختل کرده و منجر به اختلالات رشد جنسی شوند:
- جهش‌های نقطه‌ای (Point Mutations): شایع‌ترین نوع جهش در ژن SRY هستند. این جهش‌ها معمولاً در دامنهٔ HMG-box رخ می‌دهند و توانایی اتصال به DNA را مختل می‌کنند.
- حذف کامل (Complete Deletion): در برخی موارد، کل ژن SRY از روی کروموزوم Y حذف می‌شود. این وضعیت منجر به عدم بیان پروتئین و ایجاد سندرم سوایر می‌گردد.
- جهش‌های فریم‌شیفت و حذف جزئی: حذف یا درج چند نوکلئوتید ممکن است موجب تغییر چارچوب خوانش (reading frame) و تولید یک پروتئین ناقص یا غیرعملیاتی شود.
- انتقال ژن SRY: در برخی افراد 46,XX، ژن SRY به‌صورت نابجا به کروموزوم X یا اتوزوم‌ها منتقل شده و باعث بروز صفات مردانه می‌شود (سندرم مرد XX).
الگوهای توارث
ژن SRY به صورت معمول از پدر به پسر به ارث می‌رسد زیرا روی کروموزوم Y قرار دارد. اما جهش‌های دنوو (de novo) نیز مشاهده شده‌اند که در طی گامت‌زایی رخ می‌دهند و در شجره‌نامه خانوادگی سابقه‌ای ندارند. موارد انتقال ژن SRY به کروموزوم X در نتیجه کراس‌اور نابجا نیز گزارش شده است.
بیماری‌ها و اختلالات مرتبط
اختلالات ناشی از جهش یا حذف در ژن SRY شامل:
- سندرم سوایر (46,XY gonadal dysgenesis): ناشی از فقدان عملکرد ژن SRY، افرادی با کاریوتیپ 46،XY که به دلیل جهش در ژن SRY، فاقد بیضه های عملکردی هستند و ویژگی های جنسی زنانه دارند.
- مرد XX: ناشی از وجود ژن SRY در کروموزوم X، افرادی با کاریوتیپ 46،XX که به دلیل انتقال ژن SRY به یکی از کروموزوم های X، ویژگی های جنسی مردانه دارند.
- اختلالات خفیف‌تر در تمایز جنسی: که ممکن است ناشی از جهش‌های جزئی یا موزاییسم در ژن SRY باشد.
روش‌های تشخیص جهش در ژن SRY
- PCR و تعیین توالی Sanger: برای بررسی حضور یا غیاب ژن SRY و شناسایی جهش‌های نقطه‌ای.
- Array CGH و MLPA: برای تشخیص حذف‌های کامل یا جزئی.
- FISH: برای تعیین محل قرارگیری ژن SRY در موارد مشکوک به انتقال نابجا.
- تعیین توالی نسل جدید (NGS): در مواردی که سایر روش‌ها جهشی نشان نداده‌اند ولی احتمال وجود جهش مخفی وجود دارد.
فراوانی جهش‌ها
جهش در ژن SRY نسبتاً نادر است. در بیماران 46,XY با دیسژنزی گونادی کامل، حدود 15-20٪ موارد به جهش در SRY مربوط می‌شود. در مردان XX، تقریباً 80٪ دارای ژن SRY منتقل‌شده‌اند.
راهکارهای پیشگیری
- مشاوره ژنتیک برای خانواده‌های دارای سابقه اختلالات رشد جنسی.
- بررسی مولکولی پیش از تولد در حاملگی‌های در معرض خطر.
- استفاده از PGD (تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی) در IVF برای خانواده‌هایی با سابقه جهش SRY.
سخن آخر
ژن SRY یک عنصر کلیدی در تعیین جنسیت در انسان است. درک ساختار و عملکرد این ژن و شناسایی جهش‌های آن، نقش مهمی در تشخیص و مدیریت اختلالات رشد جنسی ایفا می‌کند. آگاهی از نقش این ژن در آزمایش‌های ژنتیک بالینی و استفاده از روش‌های نوین تشخیصی، می‌تواند در پیشگیری و درمان این اختلالات مؤثر باشد.
